新修訂藥品 GMP 實(shí)施解答（十七）
1.問：我公司有一個最終滅菌小容量注射劑品種已生產(chǎn)多年（8≤F0<12），請問如果該品種沿用注冊批準(zhǔn)的熱處理?xiàng)l件，生產(chǎn)線是否也必須通過培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)？在熱處理之前的產(chǎn)品是否絕對不允許帶菌？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》附錄一第六十一條規(guī)定：“無菌藥品應(yīng)當(dāng)盡可能采用加熱方式進(jìn)行最終滅菌，最終滅菌產(chǎn)品中的微生物存活概率（即無菌保證水平，SAL）不得高于 10-6。采用濕熱滅菌方法進(jìn)行最終滅菌的，通常標(biāo)準(zhǔn)滅菌時間 F0 值應(yīng)當(dāng)大于 8 分鐘，流通蒸汽處理不屬于最終滅菌。”如按照問題的描述，這個產(chǎn)品應(yīng)該屬于最終滅菌（殘存概率法）的無菌產(chǎn)品，采用殘存概率法(8≤F0＜12)滅菌，應(yīng)當(dāng)保證產(chǎn)品中滅菌后的 SAL 不高于 10-6，不需要進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。最終滅菌的無菌產(chǎn)品由于滅菌工藝的滅菌能力存在差異，企業(yè)應(yīng)按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》第五十八條的規(guī)定：“應(yīng)當(dāng)根據(jù)所用滅菌方法的效果確定滅菌前產(chǎn)品微生物污染水平的監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)，并定期監(jiān)控。必要時，還應(yīng)當(dāng)監(jiān)控?zé)嵩蚣?xì)菌內(nèi)毒素?！睂缇爱a(chǎn)品的微生物負(fù)載進(jìn)行監(jiān)測，以確認(rèn)能夠滿足滅菌能力。
2.問：我公司生產(chǎn)用于 PET-CT 掃描用的正電子無菌藥品，按照 GMP 要求，我公司每批藥品留樣數(shù)量為完成除無菌檢查和熱原檢查的兩次全檢量，是否意味著成品留樣不必做無菌檢查和熱原檢查了？
答：產(chǎn)品留樣是按規(guī)定保存的、用于藥品質(zhì)量追溯或調(diào)查的物料、產(chǎn)品樣品，用于產(chǎn)品穩(wěn)定性考察的樣品不屬于留樣。留樣的目的是按照法規(guī)要求留取樣品，以備進(jìn)行質(zhì)量追溯和調(diào)查用，而非用來常規(guī)檢驗(yàn)。留樣除非用于藥品質(zhì)量追溯或調(diào)查，一般不用來進(jìn)行檢驗(yàn)。一般情況下，留樣不能破壞包裝的完整性，但保存期間內(nèi)至少應(yīng)當(dāng)每年對留樣進(jìn)行一次目檢觀察，如有異常，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行徹底調(diào)查并采取相應(yīng)的處理措施。
3.問：對于 30℃以下儲存的產(chǎn)品（成品），若不采取措施，在夏天運(yùn)輸過程中可能會超過 30℃。此類藥品還需要對運(yùn)輸條件進(jìn)行確認(rèn)嗎？如果需要，對這類運(yùn)輸條件的確認(rèn)以什么方式體現(xiàn)合適？
答：藥品的儲存條件是通過穩(wěn)定性考察最終確定的。為了保證藥品的質(zhì)量，所以其運(yùn)輸、儲存都應(yīng)該嚴(yán)格執(zhí)行藥品包裝上明示的儲存條件。企業(yè)在藥品前期研究階段應(yīng)對其穩(wěn)定性有較為全面的了解，并根據(jù)獲得的相關(guān)穩(wěn)定性知識對產(chǎn)品儲存、運(yùn)輸過程中存在的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估，并根據(jù)評估結(jié)果確定是否應(yīng)采取相應(yīng)的控制措施。《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》第一百零五條規(guī)定：“物料和產(chǎn)品的運(yùn)輸應(yīng)當(dāng)能夠滿足其保證質(zhì)量的要求，對運(yùn)輸有特殊要求的，其運(yùn)輸條件應(yīng)當(dāng)予以確認(rèn)。”如產(chǎn)品不能夠短時間耐受 30℃以上的溫度，那么企業(yè)應(yīng)該采取措施進(jìn)行監(jiān)視或控制，例如可以在運(yùn)輸車內(nèi)或產(chǎn)品包裝箱內(nèi)裝入能夠傳導(dǎo)數(shù)據(jù)的溫濕度監(jiān)視設(shè)備，繪制藥品運(yùn)輸過程中的時間-溫濕度曲線，從而確認(rèn)運(yùn)輸條件能否滿足藥品質(zhì)量的要求，或采用有溫度調(diào)節(jié)的運(yùn)輸車輛進(jìn)行運(yùn)輸，并針對運(yùn)輸車輛的溫濕度控制保證情況進(jìn)行確認(rèn)，進(jìn)而保證產(chǎn)品質(zhì)量在有效期內(nèi)穩(wěn)定。
4.問：我公司的物料管理采用電腦系統(tǒng)自動化管理（ERP/SAP），對于這點(diǎn)，在 GMP中有沒有明確的要求？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》第一百零九條規(guī)定：“使用計(jì)算機(jī)化倉儲管理的，應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的操作規(guī)程，防止因系統(tǒng)故障、停機(jī)等特殊情況而造成物料和產(chǎn)品的混淆和差錯。”采用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行物料和生產(chǎn)管理的，應(yīng)對計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證，確保系統(tǒng)的有效性和適用性。并且，計(jì)算機(jī)軟件變更時應(yīng)按企業(yè)的變更管理規(guī)程進(jìn)行控制。無論何種管理方式，物料管理達(dá)到的目的是一致的。除上述有關(guān)要求外，采用電腦系統(tǒng)自動化管理（ERP/SAP）還應(yīng)符合 GMP 有關(guān)物料管理的原則要求。