新修訂藥品 GMP 實施解答（二十一）
1.問：由于生產車間改造，我公司正在重新進行純化水系統和注射用水系統的驗證。以前純化水系統和注射用水系統的 PQ 是連續監測 21 天水質符合要求即可，現是這樣執行是否還可以？
答：純化水系統和注射用水系統的 PQ 應當分為 3 個階段，其中第一階段和第二階段都可以是 21 天或 30 天，期間進行密集監控，這主要是考慮系統最初開始運行時的功能情況，確認現有 SOP 能確保水的質量在一定時間內保持穩定。如果第一階段和第二階段 PQ 數據表明水系統運行穩定，一般情況下，第三個階段還應持續進行一年時間，以進一步證明水系統的長期穩定性。
2.問：我公司所用說明書是整箱包裝，但每箱內有 6 個用牛皮紙包裝的小包裝，根據生產部門領料單，我們拆箱發放小的包裝后，倉庫會剩余部分未打開的小包裝，這算是散裝印刷包裝材料，必須用密閉包裝容器進行包裝嗎？
答：《藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）》第一百二十四條規定：“印刷包裝材料應當設置專門區域妥善存放，未經批準人員不得進入。切割式標簽或其他散裝印刷包裝材料應當分別置于密閉容器內儲運，以防混淆”。藥品 GMP 的目的是為了降低混淆、差錯的風險，說明書的儲運過程也是如此。從問題描述來看，企業的說明書最小包裝為牛皮紙小包裝，并且發放時是按照該最小包裝進行發放的，如果該最小包裝上清晰的標示出了說明書的規格、批號等相關信息，能夠避免與其他說明書的混淆和差錯，則可以采用非密閉容器進行儲運。如果該最小包裝不能被清晰標示，則應當將其采用密閉容器進行包裝儲運。
3.問：我公司的生產是連續進行的，即設備在批與批之間只進行中間清潔，并不是每批之間都進行清洗（即每批生產之間只進行清場），這種方式是否被認可？如果被認可，那么下一批產品的生產日期是否需要按上一批產品的生產日期制定？
答：藥品 GMP 是藥品生產管理和質量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續穩定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品。當生產質量穩定，不易被微生物污染且生產環節能夠進行有效控制的產品時，考慮采用階段性的生產方式組織生產。但必須經過全面的評估并制定規范的管理程序，且須完成相應的全部清潔驗證工作。應明確規定出連續進行生產的批次和時間，換批次生產時，設備可以只進行中間清潔（如：僅清除殘留在設備表面的物料并不進行清洗）。如果生產工藝涉及較劇烈的反應或操作條件，前批殘留的少量物料（產品）可能產生降解或蓄積，并可能影響最終成品質量的，則換批次生產時要考慮進行徹底清潔，或者經過驗證。總之，采用階段性的生產方式組織生產，需要企業結合產品生產情況自行確定，前提就是確保產品不受到生產過程中污染、交叉污染等的影響，確保持續穩定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品。其有效期的確定也遵從固定的原則。
4.問：包衣片生產過程中，所制顆粒符合制定的質量標準，但所壓的素片不符合質量標準。此時，我們將素片重新粉碎，然后再進行制粒、混合和壓片，這種行為是返工嗎？是否被允許？
答：《藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）》給出了返工的定義：將某一生產工序生產的不符合質量標準的一批中間產品或待包裝產品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生產工藝進行再加工，以符合預定的質量標準。在本問題中，素片需要被重新粉碎，并重新進行制粒、混合、壓片，而不是返回到之前的壓片工序，并且粉碎過程也不包括在原生產工藝中，所以不屬于返工而是屬于重新加工的一種。《藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）》第一百三十四條規定，制劑產品不得進行重新加工。不合格的制劑中間產品、待包裝產品和成品一般不得進行返工。只有不影響產品質量、符合相應質量標準，且根據預定、經批準的操作規程以及對相關風險充分評估后，才允許返工處理。因此，問題中的情形是不被允許的。從對產品的影響分析，片子重新粉碎，然后再進行制粒、混合和壓片所得的素片，與原輔料混合后進行制粒、混合和壓片所得的素片，二者從溶出度、溶出速度甚至生物利用度方面會有很大差異。